Первый опыт использования селективного забора крови из нижних каменистых синусов в России (клиническое наблюдение) | Дедов | Проблемы Эндокринологии

Аннотации :

Целью настоящего исследования явился анализ диагностических возможностей одномоментного двустороннего селективного забора крови из синусов нижней черепной ямки на фоне стимуляции десмопрессином в российской популяции пациентов.

Материалы и методы: в исследование включали пациентов с клинически и лабораторно подтвержденным АКТГ-зависимым гиперкортицизмом, удовлетворяющие хотя бы одному критерию включения: отсутствие визуализации аденомы при магнитно-резонансном исследовании (МРТ); аденома размером < 6 мм и/или отрицательная большая проба с дексаметазоном (8 мг); отсутствие ремиссии после проведенного нейрохирургического вмешательства, когда гистологический материал недоступен или неинформативен. Результат селективного забора крови из нижних каменистых синусов оценивали по максимальному отношению АКТГ центр/периферия до введения десмопрессина и после введения препарата. Диагноз болезни Иценко-Кушинга (БИК) по данным селективного забора крови устанавливали, если максимально отношение АКТГ центр периферия было – 2 до внутривенного введения десмопрессина (8мкг) и/или – 3 после введения десмопрессина. Исследование АКТГ выполнялось электрохемилюминисцентным методом на анализаторе фирмы F. Hoffmann-La Roche Ltd (Cobas e601).

Результаты: всего было включено 117 пациентов (86 женщин (73,5%) и 31 мужчина (26,5%)); медиана возраста 34 года (Q25-Q75 26-49 лет), минимальный возраст 17 лет и максимальный 66 лет Медиана содержания свободного кортизола в суточной моче составила 2148 (1268-4129) нмоль/24 часа; уровень утреннего АКТГ 105,8 (67,7-150,8) нг/мл; вечернего АКТГ – 83,6 (51,8-126,2) нг/мл. Окончательный диагноз удалось установить у 110 пациентов (16 случаев АКТГ-эктопии и 94 случая БИК). Среди этих пациентов оценивали диагностические возможности метода. При условии анализа двух максимальных отношений АКТГ чувствительность метода составила 90,4% (95% ДИ 82,8-94,9), а специфичность 93,7% (95% ДИ 71,7 – 98,9). Площадь под кривой операционной характеристики с анализом обоих цифр отношения АКТГ как до введения десмопрессина, так и после введения препарата составила 0,940 (95%ДИ 0,893-0,988). Медиана продолжительности манипуляции составила 60 минут, а медиана лучевой нагрузки – 4,7 МЗв. В целом процедура хорошо переносилась.

Заключение: одномоментный двусторонний селективный забор крови из синусов нижней черепной ямки на фоне внутривенной стимуляции десмопрессином показал высокую чувствительность и специфичность метода.

1. Дедов И. И., Белая Ж. Е., Ситкин И. И., Марова Е. И., Пржиялковская Е. Г., Ремизов О. В., Рожинская Л. Ю. Значение метода селективного забора крови из синуса нижней черепной ямки в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Проблемы эндокринологии 2009; 55: 35-40.

2. Utz A., Biller B.M.K. The role of bilateral inferior petrosal sinus sampling in the diagnosis of Cushing’s syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 1129-1338.

3. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B., Nieman L.K. Cushing’s syndrome, Lancet 2006; 367: 1605-1617.

4. Machado M.C., de Sa S.V., Domenice S., Candida M.B., Fragoso V., Puglia P.J., Pereira M.A.A. The role of desmopressin in bilateral and simultaneous inferior petrosal sinus sampling for differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 2007; 66: 136-142.

5. Castinetti F., Morange I., Dufour H., Jaquet P., Conte-Devolx B., Girard N., Brue T. Desmopressin test during petrosal sinus sampling: a valuable tool to discriminate pituitary or ectopic ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2007; 157: 271-277.

6. Дедов И. И., Ситкин И. И., Белая Ж. Е., Марова Е. И., Пржиялковская Е. Г., Ремизов О. В., Рожинская Л. Ю. В России впервые применен селективный забор крови из синусов нижней черепной ямки (клиническое наблюдение). Эндокринол Пробл 2009; 55:11-16.

7 Белая Ж.Е., Рожинская Л.Ю., Ситкин И.Ю., Карселадзе А.И., Аблицов Ю.А., Аблицов А.Ю., Лобода Ю.В., Ремизов О.В., Алексеева Т.Р., Горбунова В.А., Волова Н.Л. Случай клинического синдрома АКТГ-эктопико. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2023 ; 21 : 4 : 46-51.

8. Драранова Л. К., Панкратова Ю. В., Белая Ж. Е., Пигарова Е. А., Манченко О. В., Рожинская Л. Ю., Григорьев А. Ю., Колесникова Г. С. Гиперкортицизм и метаболический синдром: трудности дифференциальной диагностики и лечения. Журнал «Ожирение и метаболические заболевания» 27: 2: 53-61.

9. Swearingen B., Katznelson L., Miller K., Grinspoon S., Waltman A., Dorer D.J., Klibanski A., Biller B.M. Diagnostic errors after inferior petrosal sinus sampling. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 3752-3763.

10. Doppman J.L., Chang R., Oldfield E.H., Chrousos G., Stratakis C.A., Nieman L.K. The hypoplastic inferior petrosal sinus: a potential source of false-negative results in petrosal sampling for Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 533-540.

11. Lopez J., Barcello B., Lucas T., Salame F., Alameda C., Boronat M., Salto L., Estrada J. Petrosal sinus sampling for diagnosis of Cushing’s disease: evidence of false negative results. Clin Endocrinol (Oxford) 1996; 45: 147-156.

12. Zovickian J., Oldfield E.H., Doppman J.L., Culter J.G.B., Loriaux D.L. Usefulness of inferior petrosal sinus venous endocrine markers in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 71: 1195-1201.

13. Allolio B., Gunther R.W., Benker G., Reinwein D., Winkelmann W., Schulte H.M. A multihormonal response to corticotrophin-releasing hormone in inferior petrosal sinus blood of patients with Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 71: 1195-1201.

14. McNally P.G., Bolia A., Absalom S.R., Falconer-Smith J., Howlett T.A. Preliminary observations using endocrine markers of pituitary venous dilution during bilateral simultaneous inferior petrosal sinus catheterization in Cushing’s syndrome: is combined CRF and TRH stimulation of value? Clin Endocrinol (Oxford) 1993; 39: 681-686.

15. Findling J.W., Kehoe M.E., Raff H. Identification of patients with Cushing’s disease with negative pituitary adrenocorticotropin gradients during inferior petrosal sinus sampling: Prolactin as an index of pituitary venous effluent. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 6005-6009.

16. Mulligan G.B., Eray E., Faiman C., Gupta M., Pineyro M.M., Makdissi A., Suh J.H., Masaryk T.J., Prayson R., Weil R.J., Hamrahian A.H. Reduction of false negative results in inferior petrosal sinus sampling with simultaneous prolactin and corticotrophin measurement. Endocrinol Pract 2023; 17: 33-40.

17. Heaney A.P., Melmed S. Molecular targets in pituitary tumors. Nat Rev Cancer 2004; 4: 285-295.

18. Sharma S.T., Raff H., Nieman L.K. Prolactin as a marker of successful catheterization during IPPS in patients with ACTH-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2023; 96: 3687-3694.

19. Nieman L.K., Biller B.M.K., Finding J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin Endocrinol Metabol 2008; 93: 1526-1540.

20. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Современные взгляды на выявление и диагностику эндогенного гиперкортицизма. Пробл. эндокринол 2023 ; 58 : 35-41.

21. Марова Е. Ю. Лечение болезни Иценко-Кушинга: Клиника, диагностика и лечение. И., Арапова С. Д., Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я., Колесникова Г. С., Воронцов А. В. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. Практическое руководство для врачей. М 2023.

22. В этом докладе вы найдете ссылки на Белая Ж. Е., Ильин А. В., Мельниченко Г. А., Рожинская Л. Ю., Драгунова Н. В., Дзеранова Л. К., Огнева Н. А., Бутрова С. А., Трошина Е. А., Колесникова Г. С., Дедов И. И. Для выявления эндогенного гиперкортицизма, связанного с ожирением, предлагается электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне. Weight Loss & Metabolism 2023; 27: 2: 56-63.

23. Oldfield E.H., Doppman J.L., Nieman L.K. Petrosal sinus sampling with and without corticotrophin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing’s syndrome. New Engl J Med 1991; 325: 897-905.

24. Grant P., Dworakowska D., Carroll P. Maximising the accuracy of inferior petrosal sinus sampling: validation of the use of prolactin as a marker of pituitary venous effluent in the diagnosis of Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxford) 2023; 76: 555-559.

I. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола :

Кортизол ежедневно выводится организмом с мочой.

2. Определение концентрации свободного кортизола в образце слюны, взятом пациентом в 23:00.

(3) Если эти тесты невозможны, уровень кортизола в крови проверяется в 8 часов утра и 11 часов вечера. Нормальный утренний уровень более чем на 50% выше вечернего. Этот тест выявляет отклонения в циркадном производстве кортизола.

4. Малый тест с дексаметазоном: измерение кортизола сыворотки крови в 8:00 утра после приема 1 мг препарата в 11:00 вечера. Двухдневные малые тесты рекомендуются для детей младше 15 лет. В течение 48 часов пациент принимает 0,5 мг дексаметазона каждые 6 часов (для пациентов с массой тела менее 40 кг суточная доза препарата составляет 30 мкг/кг). Мы определим уровень кортизола в крови на третий день в 8:00 утра. Нормальный уровень не превышает 50 нмоль/л. Отрицательная обратная связь, или введение экзогенных глюкокортикоидов, подавляет секрецию АКТГ и кортизола. Из-за высокой вариабельности физиологической секреции кортизола целесообразно провести как минимум два теста первой линии.

II. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ГЦ

Для выяснения причины синдрома Кушинга ежедневно определяют концентрацию кортизола и АКТГ. При обнаружении утреннего уровня АКТГ ниже 10 пг/мл (точнее, менее 5 пг/мл) на фоне высокого уровня кортизола, синдром Кушинга диагностируется как АКТГ-независимый. При отсутствии отрицательной обратной связи (нормальный или высокий уровень АКТГ) СГ может быть АКТГ-зависимым.

I II. Дифференциальная диагностика БИК и АКТГ-эктопического синдрома

Эктопический синдром СТГ характеризуется высоким уровнем АКТГ в вечернее время.

Тесты для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма основаны на предположении, что аденома гипофиза все еще, по крайней мере частично, подчиняется регуляторным механизмам здорового гипофиза. Кортикотропиномы чаще подавляют секрецию АКТГ в ответ на высокие дозы глюкокортикоидов. Эктопическая АКТГ-секретирующая опухоль не обладает этими свойствами.

Большой дексаметазоновый тест проводится следующим образом: введение 8 мг дексаметазона в 23.00 ч и определение уровня кортизола в крови в 08.00 ч. У детей младше 15 лет рекомендуется двухдневный тест: введение дексаметазона 2 мг каждые 6 часов в течение 48 часов (120 мкг/кг/день у пациентов весом менее 40 кг), затем определение уровня кортизола в крови на третий день в 08.00 ч. Результат теста считается положительным, если уровень кортизола снижается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. При использовании БИК результат теста в большинстве случаев положительный. Однако иногда секреция АКТГ аденомами гипофиза, особенно макроаденомами, не подавляется высокими дозами дексаметазона. Кроме того, выработка АКТГ снижается некоторыми внегипофизарными глюкокортикоидами. Когда видимость нормальная, в месте прохода животных устанавливается мост,

До недавнего времени для удаления аденом гипофиза использовались два основных типа операций: микроскопические транссфеноидальные процедуры и транскраниальные процедуры. Небольшие размеры аденом и самой железы, а также ограниченная пневматизация клиновидной пазухи у детей делают микроскопическую операцию технически сложной. В последние годы освоена и внедрена техника эндоскопического трансназального удаления аденом гипофиза. Использование эндоскопов с различными углами обзора позволяет получить широкий обзор зоны операции. Другие преимущества метода заключаются в том, что он менее инвазивен, отсутствует риск повреждения зубных зачатков, снижается частота возникновения дефицита гормонов передней доли гипофиза и сахарного диабета. В настоящее время трансназальное эндоскопическое удаление микроаденом является методом выбора для лечения БИК у детей.

Лучевая терапия (ЛТ) используется в качестве второй линии лечения. Решение о проведении радиотерапии обычно принимается в течение 2-4 недель после операции, если не была достигнута ремиссия заболевания. Согласно протоколам РТ, доза облучения составляет 45 Гр в 25 фракциях в течение 35 дней. Было показано, что дети с БИК быстрее реагируют на РТ, чем взрослые пациенты. После радиотерапии у 92% детей наблюдается ремиссия БИК в среднем через 0,83 года (0,13-2,86) после облучения. В течение первого года у большинства пациентов развивается дефицит гормона роста, обычно носящий преходящий характер. Дефицит гонадотропных гормонов и вторичный гипотиреоз после радиотерапии встречаются редко.

NIR Kriter для оценки степени ремиссии

У пациентов с ИБС повышенный уровень кортизола в результате отрицательной обратной связи подавляет выработку CRH гипоталамусом и выработку АКТГ нормальными кортикотрофами гипофиза. После удаления кортикотропиномы подавление секреции АКТГ сохраняется, и развивается преходящий гипокортицизм. Степень и продолжительность надпочечниковой недостаточности важны как критерий ремиссии и как прогностический фактор вероятности рецидива ИБК.

Утренний уровень кортизола в крови менее 50 нмоль/л в первую неделю после операции указывает на стойкую ремиссию и низкий риск рецидива (менее 10% в течение 10 лет). Уровень кортизола от 50 до 138 нмоль/л также указывает на ремиссию заболевания. Пациенты с уровнем выше 138 нмоль/л должны находиться под наблюдением и мониторингом. Даже если они находятся в состоянии ремиссии, у них повышен риск рецидива заболевания ЦНС.

В качестве дополнения рекомендуется исследование суточной экскреции кортизола с мочой. Уровень гормона в моче менее 55 нмоль/день указывает на ремиссию; уровень в пределах нормы, но выше 55 нмоль/день — сомнителен; уровень выше нормы указывает на продолжающуюся активность заболевания.

Было установлено, что утренняя концентрация кортизола в позднем послеоперационном периоде имеет высокое прогностическое значение. Выявление уровня кортизола менее 138 нмоль/л через 6-12 недель после операции характерно для стойкой ремиссии с чувствительностью 94% и специфичностью 79%. В случаях ремиссии БИК низкий уровень кортизола через 2 недели после операции достоверно ассоциирован с чувствительностью 67% и специфичностью 79%.

Послеоперационное ведение больных

В послеоперационном периоде необходима заместительная терапия гидрокортизоном в физиологических дозах (8-12 мг/м2/день в 2 приема). Для восстановления нормальной работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси может потребоваться несколько месяцев. Каждые 3-6 недель дозу гидрокортизона следует постепенно снижать, одновременно контролируя артериальное давление, уровень глюкозы в крови и утренний уровень кортизола в крови.

В первые 3-6 месяцев после операции для оценки функции надпочечников обычно проводится стимуляционный тест с аналогом АКТГ в сочетании с отменой гидрокортизона на 24 часа. Если уровень кортизола после стимуляции достигает более 500 нмоль/л, заместительная терапия может быть прекращена.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать функцию передней и задней доли гипофиза. Частота гипопитуитаризма варьирует от 3,1 до 68,8% и зависит от размера опухоли (микро- или макроаденома), хирургического доступа и техники, а также опыта хирурга. Преобладает дефицит гормона роста и гонадотропных гормонов; центральный гипотиреоз и сахарный диабет встречаются реже. Дефицит гормонов гипофиза чаще всего носит преходящий характер. Так, нешизофренический диабет развивается у 4,6-15% взрослых пациентов с эндоскопической ИБС; в 0,4-2,3% случаев сохраняется дефицит антидиуретического гормона. В среднем, стойкий дефицит гормонов гипофиза развивается после эндоскопической операции у 10% взрослых и 12% педиатрических пациентов с ИНБК.

В послеоперационном периоде необходимо следить за темпами роста и динамикой костного возраста. Через 1-2 года рекомендуется провести стимулирующие тесты, чтобы исключить дефицит соматотропного гормона. Если рост не ускоряется, эти тесты следует провести через 3-6 месяцев. В случае плохого прогноза роста у подростков можно комбинировать лечение гормоном роста и аналогом гонадотропин-релизинг-гормона.

Как только выявлена остеопения, пациенту следует назначить соответствующее лечение и регулярно контролировать минеральную плотность кости.

Результаты:

Совершенствование методов диагностики и хирургического лечения, регулярный клинический и гормональный мониторинг в послеоперационном периоде, своевременное назначение заместительной терапии гипопитуитаризма, развивающегося у детей с ВМК, способствуют достижению стойкой ремиссии заболевания, улучшению прогноза роста, обеспечению нормального полового созревания и фертильности, достижению высокого качества жизни.

Клинический случай ребенка с длительным течением болезни Иценко-Кушинга

М., 10 лет, обратился к участковому эндокринологу с жалобами на выраженное увеличение веса с 8 лет, плохой темп роста, боли в ногах, изменение внешности, ярко-красные щеки. Мальчик раньше играл в футбол, но последние два года перестал это делать из-за боли в стопе и плохой переносимости физических нагрузок. В семейном анамнезе не было эндокринной патологии. При первичном осмотре эндокринологом ему был поставлен диагноз алиментарного ожирения.

По настоянию родителей мальчик был госпитализирован для дальнейшего обследования. На момент поступления его рост составлял 132 см (1,52 стандартного отклонения), вес — 50 кг, ИМТ — 28,7 кг/м2 (3,79 стандартного отклонения). Вес резко дисгармоничен из-за очень низкого физического развития. Лобковые волосы у ребенка появились на фоне препубертатного размера гонад.

Диагностические исследования

Анамнез и анализ кривой роста выявили прогрессирующее замедление роста с 6-летнего возраста и полную остановку в последние 2 года. Наблюдалось постепенное увеличение ИМТ после 6-летнего возраста. Костный возраст отставал от паспортного на 9 месяцев. Предсказанный рост при осмотре (167 см) был значительно ниже генетического роста (186 см).

Суточный профиль артериального давления показал, что и систолическое, и диастолическое артериальное давление находились в пределах нормы для ее возраста. Общий анализ крови выявил умеренный эритроцитоз и повышенный уровень гемоглобина. Биохимический анализ крови (натрий, калий, аспартатаминотрансфераза, ананин-аминотрансфераза, глюкоза, триглицериды, холестерин) — без патологии.

Гормональные исследования.

1. Избыток кортизола выделяется с мочой ежедневно.

2. Один небольшой тест с 1 мг дексаметазона в 08:00 утра установил концентрацию кортизола в крови 491,0 нмоль/л.

Отсутствие подавления уровня кортизола подтверждало перепроизводство гормона корой надпочечников.

3. Исследователи не обнаружили снижения уровня кортизола и АКТГ в вечерние часы и нарушения циркадного ритма:

Определение суточной концентрации кортизола и АКТГ позволяет провести дифференциальную диагностику АКТГ-зависимой и АКТГ-независимой гиперкортизолемии. Утренний уровень кортикотропина ниже 5-10 пг/мл по отношению к высокому уровню кортизола диагностируется как АКТГ-независимый синдром Кушинга. Неспособность пациента подавить выработку АКТГ свидетельствует об АКТГ-зависимой гиперкортизолемии.

4. Большая выборка участников, получавших 8 мг дексаметазона в 08:30 утра, выявила снижение уровня кортизола до 395,6 нмоль/л.

Снижение концентрации кортизола у нашего пациента (на 43% относительно исходного уровня) позволило предположить, что отрицательная обратная связь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси была частично сохранена, и что опухоль гипофиза была причиной повышенной секреции АКТГ.

5. Было обнаружено, что дегидроэпиандростерон, андроген, получаемый из надпочечников, повышен на этой стадии полового развития.

6. состояние щитовидной железы было нормальным, а уровень половых гормонов соответствовал препубертатным значениям.

Изучение приборов

1) Из-за отсутствия контраста на момент обследования была проведена МРТ гипофиза без контраста. Патологических изменений не было обнаружено.

2. Надпочечники на компьютерной томографии: оба не изменены.

3. Остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра показала нормальные показатели минеральной плотности костной ткани. Несмотря на длительное (4 года) течение гиперкортицизма, у мальчика не было признаков остеопении.

У ребенка был диагностирован неуточненный гиперкортицизм. Для топической диагностики происхождения гиперпродукции АКТГ ребенок был госпитализирован в Российский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии. МРТ головного мозга с контрастированием выявила микроаденому гипофиза размером 8×8 мм.

Пациентке был поставлен клинический диагноз АКТГ-секретирующая микроаденома гипофиза. Болезнь Иценко-Кушинга.